Nowe podejście może zmniejszyć skutki uboczne terapii Parkinsona
Naukowcy z Northwestern Medicine odkryli nową metodę, która może zwiększyć skuteczność lewodopy i zmniejszyć jej skutki uboczne.
Naukowcy z Northwestern Medicine odkryli nową metodę poprawy leczenia choroby Parkinsona. Interwencja w zaburzone procesy uczenia się w mózgu może zwiększyć skuteczność lewodopy, najczęściej stosowanego leku, oraz zmniejszyć poważne skutki uboczne.
Badania, które niedawno opublikowano w Science Advances, prowadził D. James Surmeier, profesor i kierownik Katedry Neurobiologii. Kluczowe odkrycie: długoterminowe stosowanie lewodopy u pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona może prowadzić do nieprawidłowych mechanizmów uczenia się w prążkowiu, obszarze mózgu odpowiedzialnym za kontrolowanie ruchów i nawyków. To właśnie te zaburzone procesy uczenia się wydają się być główną przyczyną skutków ubocznych terapii, takich jak mimowolne ruchy.
Surmeier wyjaśnia: „Ta terapia objawowa naśladuje sygnał uczenia się w mózgu, który normalnie jest kontrolowany przez doświadczenie lub potrzebę ruchu, ale teraz jest wywoływany chemicznie. To powoduje zaburzone uczenie się, co prowadzi do skutków ubocznych przy długotrwałym stosowaniu i wysokich dawkach. Chcieliśmy zablokować ten nieprawidłowy proces uczenia się, aby zmniejszyć skutki uboczne leczenia.”
Ograniczenia lewodopy
Lewodopa pozostaje fundamentem leczenia Parkinsona, ale ma swoje ograniczenia. Szacuje się, że na całym świecie żyje 8,5 miliona osób z chorobą Parkinsona. Choroba charakteryzuje się utratą neuronów dopaminergicznych w śródmózgowiu, co zakłóca kontrolę ruchów i nawyków. W początkowych stadiach objawy, takie jak drżenie, sztywność mięśni i spowolnienie, można zazwyczaj skutecznie tłumić lekami. Jednak w miarę postępu choroby skuteczność tych leków maleje, a skutki uboczne stają się coraz bardziej powszechne.
Jednym z największych problemów w późniejszych stadiach jest dyskineza wywołana lewodopą (LID): mimowolne, często gwałtowne ruchy, które występują jako skutek uboczny leku. Lewodopa jest przekształcana w dopaminę w mózgu i działa jako substytut brakującego neuroprzekaźnika. Jednak w miarę utraty kolejnych neuronów dopaminergicznych regulacja dopaminy jest zaburzona. Prowadzi to do dużych wahań stężenia dopaminy w mózgu, co jest silnie związane z rozwojem dyskinez. „Kiedy te neurony znikają, metabolizm dopaminy nie jest już prawidłowo regulowany,” mówi Surmeier. „Paradoksalnie prowadzi to do niepożądanych ruchów.”
Na tym etapie pacjenci często mają tylko dwie opcje: zmniejszenie dawki lewodopy, co prowadzi do zwiększenia ograniczeń ruchowych, lub poddanie się stymulacji głębokiego mózgu, radykalnemu leczeniu neurochirurgicznemu. „Nikt nie lubi decydować się na operację mózgu,” mówi Surmeier. „Dlatego szukamy farmakologicznych lub genetycznych alternatyw, które oferują te same korzyści bez inwazyjnych procedur.”
Połączone badania
W obecnym badaniu zespół połączył techniki elektrofizjologiczne, farmakologiczne, molekularne i behawioralne w modelu myszy z chorobą Parkinsona leczonej lewodopą. Naukowcy skupili się na neuronach projekcyjnych kolczastych, głównej populacji neuronów w prążkowiu zaangażowanych w kontrolę ruchu.
Odkryli, że u myszy przypominających Parkinsona stężenia dopaminy i acetylocholiny w prążkowiu zmieniały się w sposób, który normalnie kontroluje procesy uczenia się i plastyczność synaptyczną. W tym przypadku jednak ta zmiana prowadziła do nieprawidłowego uczenia się.
Naukowcy wykorzystali następnie metody genetyczne i farmakologiczne do zakłócenia specyficznych receptorów acetylocholiny, które są niezbędne do tych procesów uczenia się. Monitorując jednocześnie zachowanie i ruchy myszy, mogli określić wpływ na nasilenie dyskinez.
Obiecujące wyniki
Wyniki były obiecujące: przerwanie tego sygnalizowania cholinergicznego chroniło połączenia synaptyczne w dotkniętych neuronach, poprawiało odpowiedź ruchową na lewodopę i zmniejszało nasilenie dyskinez.
Według Surmeiera, te odkrycia otwierają drzwi do nowych strategii leczenia. Skupiając się na zaburzonych mechanizmach uczenia się w prążkowiu, można zwiększyć działanie objawowe lewodopy, jednocześnie zmniejszając skutki uboczne. Może to zmniejszyć potrzebę stymulacji głębokiego mózgu. „Nasze badanie pokazuje, że leczenie pacjentów w późnym stadium prowadzi do nieprawidłowego uczenia się w prążkowiu,” podsumowuje Surmeier. „Przez zakłócenie tego procesu zwiększamy terapeutyczny efekt lewodopy i jednocześnie zmniejszamy dyskinezę.”
Wyniki podkreślają znaczenie głębszego biologicznego zrozumienia skutków ubocznych terapii i wpisują się w szerszy trend w kierunku bardziej ukierunkowanych, opartych na mechanizmach terapii zaburzeń neurodegeneracyjnych.
Źródło: https://www.icthealth.org/news/new-approach-may-reduce-side-effects-of-parkinsons-therapy
Źródło: www.icthealth.org