Ukryty cel nowotworowy ujawnia ograniczenia odkrywania leków przez AI
Nowe badania z Icahn School of Medicine ujawniają, że AI nie dostrzega złożoności białek, co wpływa na odkrywanie leków nowotworowych.
AI szybko zmienia proces odkrywania leków, przyspieszając identyfikację obiecujących kandydatów. Jednak badania z Icahn School of Medicine w Mount Sinai pokazują, że AI ma istotne luki, szczególnie w zrozumieniu złożonej natury białek.
W badaniu opublikowanym w Journal of the American Chemical Society naukowcy zidentyfikowali wcześniej nieznane miejsce wiązania w białku PKMYT1, które jest obiecującym celem w terapii nowotworowej. Odkrycie to może prowadzić do bardziej selektywnych terapii nowotworowych, podkreślając jednocześnie znaczenie walidacji eksperymentalnej obok podejść opartych na AI.
PKMYT1 należy do rodziny białek zwanych kinazami, które regulują wzrost i podział komórek. Dysregulacja tych procesów może prowadzić do rozwoju nowotworów. Dlatego inhibitory kinaz stały się istotną klasą leków nowotworowych, jednak projektowanie wysoce selektywnych inhibitorów pozostaje wyzwaniem z powodu podobieństw strukturalnych wielu kinaz.
AI przeoczyło kluczowe miejsce wiązania
Większość istniejących inhibitorów kinaz celuje w miejsce wiązania ATP, które dostarcza energię białku. Ponieważ to miejsce jest silnie konserwatywne w wielu kinazach, leki często wpływają na wiele celów, co zwiększa ryzyko niepożądanych efektów ubocznych.
Zespół z Mount Sinai postanowił zidentyfikować alternatywne metody celowania w PKMYT1. Używając AlphaFold2, technik wirtualnego skanowania i różnych metod laboratoryjnych, odkryli wcześniej ukryte miejsce wiązania, które może oferować znacznie bardziej selektywne podejście. Co ciekawe, to miejsce nie zostało wykryte przez obecne modele AI, w tym AlphaFold3 i inne zaawansowane narzędzia obliczeniowe oceniane w badaniu.
Według badaczy, odkrycie to pokazuje, że białka nie są statycznymi strukturami. Zamiast tego, nieustannie zmieniają się między różnymi konformacjami, tworząc tymczasowe możliwości dla cząsteczek do wiązania. Te przejściowe stany pozostają trudne do przewidzenia dla obecnych systemów AI.
Badanie ujawniło również, że bardzo małe modyfikacje chemiczne związku mogą drastycznie zmieniać sposób i miejsce jego wiązania z białkiem. Takie subtelne efekty molekularne dodatkowo komplikują przewidywania obliczeniowe.
AI i nauka eksperymentalna
Badanie podkreśla komplementarne role AI i badań laboratoryjnych, zamiast przedstawiać je jako konkurencyjne podejścia. Naukowcy najpierw użyli AI do przewidywania struktury białek i wirtualnego skanowania w celu identyfikacji potencjalnych związków. Następnie zweryfikowali swoje odkrycia za pomocą krystalografii rentgenowskiej, testów biochemicznych i eksperymentów komórkowych, które ujawniły ukryte miejsce wiązania, które AI przeoczyło.
Wyniki potwierdzają rosnącą zgodność w badaniach farmaceutycznych: podczas gdy AI może znacznie przyspieszyć wczesne etapy odkrywania, walidacja eksperymentalna pozostaje kluczowa dla potwierdzenia mechanizmów biologicznych i identyfikacji nieoczekiwanych odkryć.
Badacze twierdzą, że AI obecnie najlepiej sprawdza się w przewidywaniu znanych lub powszechnych struktur białkowych. Wykrywanie rzadkich, dynamicznych lub nietypowych stanów białkowych pozostaje istotnym wyzwaniem.
Przyszłe terapie nowotworowe
Nowo odkryte miejsce wiązania może stanowić podstawę do opracowania nowej generacji wysoce selektywnych leków nowotworowych celujących w PKMYT1. Unikając konwencjonalnych miejsc wiązania ATP, przyszłe terapie mogą zmniejszyć efekty uboczne i poprawić precyzję leczenia.
Oprócz potencjału terapeutycznego, badanie oferuje cenne lekcje dla przyszłości AI w opiece zdrowotnej i innowacjach farmaceutycznych. Odkrycia mogą pomóc twórcom w ulepszaniu modeli AI, aby lepiej rozpoznawały ukryte konformacje białek i dynamiczne zmiany strukturalne.
Zespół badawczy planuje teraz optymalizować związki celujące w nowo zidentyfikowane miejsce oraz zbadać, czy podobne ukryte miejsca istnieją w innych kinazach związanych z nowotworami. Ich prace sugerują, że przyszłość odkrywania leków będzie zależała nie tylko od coraz bardziej zaawansowanych systemów AI, ale także od dalszej integracji przewidywań obliczeniowych z rygorystyczną nauką laboratoryjną.
Rozwój leków nowotworowych
W 2025 roku badacze z Institute of Cancer Research opracowali technologię wspomaganą przez AI, która wykorzystuje obrazowanie 3D i uczenie głębokie do przewidywania, jak komórki nowotworowe reagują na leki, analizując zmiany w kształcie komórek. W przeciwieństwie do tradycyjnych metod opartych na obrazach 2D, nowe podejście tworzy bardziej realistyczną reprezentację zachowania komórek. W testach z udziałem niemal 100 000 obrazów 3D komórek czerniaka system zidentyfikował stosowany lek z 99,3% dokładnością, nawet rozróżniając między terapiami o podobnych efektach.
Technologia ta może znacznie przyspieszyć rozwój leków, potencjalnie skracając proces z 10-12 lat do około sześciu lat. Badacze szacują, że faza przedkliniczna mogłaby zostać skrócona z trzech lat do zaledwie trzech miesięcy. Poza czerniakiem, narzędzie wykazało obiecujące wyniki w analizie czerwonych krwinek, naczyń mózgowych i komórek macierzystych. Wyniki, opublikowane w Cell Systems, są rozwijane przez firmę spin-off Sentinal4D.
Źródło: https://www.icthealth.org/news/hidden-cancer-target-exposes-limits-of-ai-drug-discovery
Źródło: www.icthealth.org